Ахунова Н.Т.

Кафедра терапии с курсом эндокринологии ТИППМК

Akhunova N.T.

EARLY COMBINED BASIC THERAPY OF RHEUMATOID ARTHRITIS (REVIEW OF LITERATURE)

The department of therapy with course Endocrinology TIPGPMP

В структуре ревматических заболеваний ревматоидный артрит (РА) занимает лидиру­ющее место. Так, по данным ревматологиче­ского отделения Национального медицинского центра Республики Таджикистан, за период 2004-2012 г.г. на долю РА приходится 35-40% случаев из общей группы больных с ревма­тическими заболеваниями [19]. РА поражает преимущественно молодой возраст, склонен к хронизации и приводит к ранней потере трудоспособности и инвалидизации. В связи с этим в ревматологии в последние годы поя­вилось новое понятие «Ранний ревматоидный артрит». Своевременная диагностика (до 1 года) и правильно начатая базисная терапия в этот промежуток времени способствуют замед­лению деструкции суставов, что, несомненно, способствует улучшению качества жизни этой категории больных [1, 3, 20].

Применение базисных препаратов в ранних стадиях ревматоидного артрита позволяет эффективно и стабильно снизить влияние меха­низмов, определяющих тяжесть течения деструк­тивного процесса и темпы образования паннуса.

Основные препараты, применяемые для лечения РА, делятся на 2 большие группы: мо­дифицирующие симптомы антиревматические препараты, к которым относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК), и модифицирую­щие болезнь аминохинолиновые препараты, к которым до последнего времени относили базисные (или медленно — действующие) пре­параты, такие как антималярийные препараты (АХП), соли золота, Д-пеницилламин (ДП), цитотоксические препараты [6].

БП имеют значительные отличия от симпто­матических средств. БП способны воздейство­вать на патогенетические механизмы развития заболевания и имеют ряд общих свойств: мед­ленное развитие терапевтического эффекта, способность надежно подавлять активность заболевания, индуцировать ремиссию РА, влиять на темпы рентгенологического прогрессирования, сохранять признаки улучшения в течение нескольких месяцев после отмены препарата [10].

Основными БП являются АХП — делагил (ДЛ), плаквенил (ПЛ); соли золота — тауредон (ТАУР), ауранофин (АУР), кризанол, миокризин; сульфасалазин (ССЗ); Д-пеницилламин (ДП); метотрексат (МТ); циклофосфан (ЦФ); хлорбутин (ХБ); азатиоприн (АЗ).

БП применяются для лечения РА в тече­ние длительного времени, однако тактика их использования претерпела значительные изменения. Принятая ранее тактика лечения РА, состоявшая в использовании менее эф­фективных противоревматических препаратов на ранних стадиях, и применение БП в более поздние сроки РА, приводили к быстрому прогрессированию заболевания, увеличению инвалидизации [6, 7, 8, 11, 12].

Поэтому в последние годы терапия РА ста­новится более активной уже на ранних этапах болезни [8]. Сохранение высокой активности в первые 2 года обуславливает более быстрое прогрессирование болезни и, как следствие, более тяжелые варианты течения, что диктует применение БП на ранних стадиях заболе­вания [2, 19, 20]. Считается, что использова­ние базисной терапии на ранних стадиях до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать раз­витие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью [16, 17, 18]. По данным исследования ревматологического от­деления Национального медицинского центра Республики Таджикистан [2], эффект комби­нированной терапии на степень активности заболевания к концу 12 месяцев лечения был значительным: низкая степень активности при применении метотрексата с преднизолоном отмечена у 67% больных, в группе сульфосалазина с делагилом — у 71% (при исходных расшифровка показателях 11% и 8% соответст­венно). Комбинированная терапия у больных с ранним РА не сопровождается развитием серьёзных побочных эффектов и обладает хорошей переносимостью. Присоединение преднизолона к метотрексату уменьшает число побочных эффектов, свойственных метотрексату [13, 19, 20].

Частой причиной отмены БП является плохая переносимость или недостаточная эф­фективность препаратов [9, 10, 11, 12]. У боль­шого количества пациентов при длительной монотерапии БП развивается резистентность к препарату [14]. У многих больных, несмотря на проводимую терапию, сохраняется актив­ность заболевания и практически не удается остановить прогрессирование РА [49, 50]. Попытки использования более высоких доз БП приводят к нарастанию частоты побочных эффектов [16, 17]. Ремиссия, по определению ЛСЯ [25, 32], на фоне терапии БП развивает­ся редко. По мнению ряда авторов, ремиссия достигается приблизительно у 18% пациентов, получающих БП [19, 20]. Существует мнение, что терапия РА известными БП эффективна в течение ограниченного периода (менее 2 лет), а затем происходит потеря эффекта или вторич­ное рецидивирование заболевания [21, 22, 27].

В связи с этим длительная непрерывная те­рапия РА одним препаратом достаточно труд­на. По данным разных авторов, длительность непрерывного приема БП составляет для 50% больных 1-2 года [28, 30, 31], менее 10% пациен­тов принимают препарат более 3-х лет [33, 46,

48, 49, 50], менее 1/4 — в течение 5 лет [34, 52]. В большинстве случаев лечение прекращается из-за недостаточной эффективности или непе­реносимости препарата, но не из-за развития ремиссии. Исключением является МТ. Более половины больных, начавших лечение этим препаратом, продолжают принимать его в течение 5 лет [22-24, 27, 28].

Таким образом, недостаточная эффектив­ность, плохая переносимость БП заставляет искать новые подходы к лечению РА. Весьма перспективным является создание рациональ­ных схем лечения с использованием комбини­рованной терапии БП [10, 20, 22, 46, 51].

К настоящему времени в литературе опу­бликованы многочисленные сообщения о комбинированном применении БП. Широко обсуждаются наиболее приемлемые комби­нации, сроки их назначения, преимущества и возможные недостатки комбинированного использования БП [23, 31, 33, 34, 40].

По данным литературы, комбинация пре­паратов с различными механизмами действия, разным профилем токсичности или использо­вание более низких доз каждого из препаратов при их комбинированном применении может уменьшить количество побочных эффектов, не снижая при этом эффективности [42, 44, 45]. Кроме того, назначение второго БП может помочь предупредить или уменьшить развитие резистентности к ранее назначенному БП [48, 49, 50]

Во многих исследованиях, посвященных комбинированной терапии, в качестве одного из компонентов комбинации часто использо­вались МТ или АХП. Интерес к этим препа­ратам не случаен.

МТ в настоящее время является наиболее распространенным БП, использующимся для лечения РА. Высокая эффективность и хорошая переносимость этого препарата от­мечается многими авторами [51, 52]. АХП по эффективности уступают другим БП, однако, отличаются хорошей переносимостью [37].

Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация деги-дрофолатредуктазы. Однако при применении низких доз препарата, используемых в рев­матологии, большее значение имеет действие его глутаминированных производных, кото­рые эффективны в отношении "дистальных" фолатзависимых ферментов [4]. У больных РА на фоне лечения низкими дозами МТ отмечается подавление синтеза иммуногло­булина М (IgМ) и IgM РФ мононуклеарными клетками [35, 39], снижение концентрации иммуноглобулинов, титров IgM РФ и IgA РФ и IgA РФ, коррелирующее с клиническим улучшением. Длительное лечение низкими дозами МТ приводит к снижению синтеза ИЛ-1 периферическими мононуклеарными клетками [37, 40], концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотках больных РА [64] и кон­центрации ИЛ-1-Р в синовиальной жидкости [15, 35]. Некоторыми авторами высказыва­ется мнение о том, что эффективность МТ при использовании его в низких дозах не связана с иммуносупрессивным действием [36], и препарат можно рассматривать, как новый тип НПВП.

Важной особенностью МТ является быст­рое начало действия — лечебный эффект раз­вивается в первые 4-8 недель приема [41, 43], однако полная ремиссия достигается редко, а отмена препарата приводит к обострению заболевания через 2-3 недели [46, 47] .

Эффективность препарата в дозе от 7,5 до 25 мг/нед была подтверждена в ряде от­крытых исследований [49, 50, 51] и данными рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проводимых в сроки от 13 недель до 18 месяцев [38, 39, 42, 44]. Высокая эффективность МТ отмечена также рядом авторов при проведении длительных проспек­тивных наблюдений в сроки до 90 месяцев [22, 24, 26]. При этом на фоне лечения МТ в дозе от 7,5 до 25 мг/нед регистрировалось умень­шение выраженности суставного синдрома, снижение СОЭ, увеличение функциональной способности опорно-двигательного аппа­рата. Некоторые авторы [19, 27], оценивая эффективность МТ в сроки наблюдения до 84 месяцев, отмечали, что максимальный эффект терапии наблюдался в первые 6 месяцев, а при продолжении лечения дальнейшего нараста­ния эффекта не было. Интересным является наблюдение P. Andersen и соавт. [21], которые исследовали 12 больных, получавших МТ в виде внутримышечных инъекций в дозе 10-25 мг/нед в течение 13 нед. МТ оказался значительно эффективнее плацебо в отноше­нии ряда показателей суставного синдрома, СОЭ, а также по оценке общего состояния — по мнению врача и пациента. Однако не было обнаружено влияния МТ на титы РФ и уровень сывороточного комплемента, по сравнению с контрольной группой.

Данные о влиянии МТ на рентгенологи­ческое прогрессирование деструктивного процесса в суставах при РА противоречивы. По данным проспективного исследования [49], после 28 месяцев лечения МТ отмеча­лось рентгенологическое прогрессирование эрозивного артрита у 6 из 14 пациентов, хотя у 5 наблюдалось уменьшение количества и размеров эрозий при нарастающем сужении межсуставных промежутков.

МТ отличается хорошей переносимостью. Несмотря на то, что побочные эффекты раз­виваются примерно у половины больных, получающих МТ в низких дозах, в целом, этот препарат переносится лучше, чем дру­гие БП [4, 5, 6, 15]. Частые, но обычно не­тяжелые осложнения связаны с поражением желудочно-кишечного тракта и проявляются диспепсическими нарушениями. Наблюда­ется поражение печени, что в большинстве случаев приводит к увеличению уровня пе­ченочных трансаминаз [26, 27]. Возможны неврологические расстройства, проявляющи­еся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью. У ряда больных развиваются постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание). Наблюдаются поражение кожи и слизистых оболочек, гематологические осложнения — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения [24, 27, 29]. Редкими, но тяже­лыми осложнениями являются поражение легких — пневмонит [30], печени — фиброз, цирроз печени [47]. Крайне редко наблюда­ются такие осложнения, как гинекомастия [48] и повышение концентрации креатинина в сыворотке [22].

В связи с вышеизложенным, МТ и АХП имеют определенные преимущества для ис­пользования их в комбинации с другими БП. Многие исследования посвящены комбинации МТ с другими БП. Перспективным считается комбинированное использование МТ и ССЗ. Выявлена как высокая эффективность, так и хорошая переносимость этой комбинации в сроки наблюдения от 6 месяцев до 8 лет, по данным разных авторов, проводящих как ретроспективные [23], так и проспективные наблюдения [24, 43]

Особый интерес представляет комбиниро­ванное применение МТ и АХП. Ряд исследо­ваний, посвященных этой комбинации, де­монстрируют противоречивость полученных результатов [21, 22, 28]. Б. и соавт. [51] обнаружили, что при совместном исполь­зовании МТ и ПЛ достоверно снижается частота гепатотоксических эффектов МТ. По мнению авторов, это связано с гепатопротективным действием АХП и их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. В частности, было показано, что ПЛ увеличивает продолжительность ремис­сии после отмены МТ и сокращает частоту и длительность обострений. М. Бегга/ и соавт. [44] проводили многоцентровое рандомизи­рованное плацебо-контролируемое 6-месяч­ное исследование, включающее 82 пациента, получающих монотерапию МТ (7,5 мг/нед) и комбинацию МТ в той же дозе и ДЛ (250 мг/сут). На основании полученных резуль­татов авторы сделали вывод об увеличении эффективности комбинированной терапии, по сравнению с изолированным применением МТ, в отношении ряда показателей суставно­го синдрома и функциональной способности опорно-двигательного аппарата. Переноси­мость комбинированной терапии была хуже, чем монотерапии МТ. Авторы проводили сравнительное исследование 40 пациентов, получающих МТ (7,5 мг/нед) в сочетании с ПЛ (200 мг/сут), и изолированную терапию ПЛ в той же дозе в 6-месячном рандомизи­рованном плацебо-контролируемом иссле­довании. Установлено, что клинико-лабораторная эффективность комбинированной терапии была выше монотерапии ПЛ. Пере­носимость комбинации оказалась хорошей. Кроме того, авторы отмечают, что в группе, получающей комбинацию МТ и ПЛ, у боль­шего количество пациентов отсутствовало рентгенологическое прогрессирование эро­зивного артрита. Выводы

1. Базисные средства должны назначаться сразу же после установления диагноза.

2. Применение БП в ранних стадиях ревматоидного артрита позволяет снизить тяжесть течения деструктивного процесса.

3. Лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов.

4. Отсутствие лечебного эффекта ба­зисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базис­ных препаратов (или использование биологи­ческих методов лечения).

5. Отсутствие лечебного эффекта конкрет­ного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.

ЛИТЕРАТУРА

1. Астапенко М.Г., Насонова В.А. Кли­ническая ревматология. М., 1989. С. 380-407.

2. Ахунова Н.Т. Влияние комбинирован­ной терапии на течение раннего ревматоидно­го артрита: дисс… канд. мед. наук. Душанбе, 2003. 106 с.

3. Балабанова Р.М., Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматоидный артрит на рубеже веков. Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001. С. 61-67.

4. Балабанова Р.М., Насонова Н.В. Рев­матоидный артрит: в кн. Ревматические болез­ни; под ред. В. Бунчука. М., 1997. С. 257-294.

5. Гусев Д.Е. Клин. Ревматология. М., 1996. №1. С. 29.

6. Насонов Е.Л., Сигидин Я.А. Ревмато­идный артрит: в кн.: Клиника и иммунопато­логия ревматических болезней. М., 1994. С. 142-145.

7. Насонов Е.Л. Метотрексат. В. кн.: Про­тивовоспалительная терапия ревматических болезней. М., 1996. С. 143-168.

8. Насонов Е.Л. Современная классифи­кация противоревматических препаратов. В кн.: Противовоспалительная терапия ревма­тических болезней. М., 1996. С. 8-14.

9. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патоге­нетическая терапия ревматических заболева­ний. М.: Медицина, 1985. 286 с.

10. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Ревмато­идный артрит, современная концепция пато­генетической терапии // Materia Medical. 1995. №1. (5). С. 5-17.

11. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней ста­дии //Тер. архив. 1996. №5. С. 5-8.

12. Сигидин Я.А., Жуковская Г.Н.Новый принцип лечения ревматоидного артрита ком­бинированная базисная терапия //Клиническая медицина. 1990. №1. С. 119-124.

13. Таукумова Л.Н., Муравьёв Ю.В. Ком­бинированная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите // Клин. ревматология. 1996. №3. С. 11

14. Насонова Е.Л. Ревматология. Клиниче­ские рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 262 с.

15. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита. Современное состояние проблемы // РМЖ, 2006. Т. 14, № 8. С. 573.

16. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. // Клин. фарм. тера­пия. 2005. №1. С. 72-75

17. Насонова Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: Клинические рекомендации. М., 2006. 117с.

18. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые дан­ные // РМЖ 2004. №20. С. 1123-1127.

19. Шукурова С.М., Ахунова Н.Т. Беморихои тарбод (Ревматические болезни — на тадж. яз.). Душанбе, 2011. 400 с.

20. Шукурова С.М., Ахунова Н.Т. Фарма­котерапия раннего ревматоидного артрита. Душанбе, 2003. 85 с.

21. Anderson P., West S., Deli J. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin­ical and immunologic effects in a randomized double-blind study // Ann.Intern.Med. 1985. Vol. 103. C. 189-190.

22. Bannwarth B., Labat L., Moride Y. Meth­otrexate in rheumatoid arthritis // Drugs. 1994. Vol. 47. P. 25-50.

23. Bird H., Dixon J., Pickup M. A biochem­ical assessment of sulphasalazine in rheumatoid arthritis. // / J. Rheum. 1982. №9. P. 36-45.

24. Biro J., Segal A., Mackenzie A. The combination of methotrexate and azthioprin for resistant rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum. 1987. Vol. 30, №4. S.18.

25. Bitter T. Combined disease-modifying chemotherapy for intractable rheumatoid arthritis // Clin. Rheum. Dis. 1984. Vol. 10 (2). P. 417-428.

26. Brawer A.E. The combined use of meth-otrexate and intramuscular gold in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1988. Vol. 31. P. 10.

27. Buchbinder R., Hall S., Sambrook P. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a life table review of 587 patients treated in com­munity practice //J. Rheumatol. 1993. Vol. 20. P. 639-644.

28. Cantagrel A. Review of clinical trials with DMARDs. Rheumatoid arthritis — second line treatment. //A symposium in the Azores. 1994.

29. Cash J., Klippel J.Second-line therapy for rheumatoid arthritis // New Engl. J. of Med. 1994. Vol. 330. P. 1368-1375.

30. Chang D., Weinblatter M. The effect of methotrexate on interleukin-1 in patients with rheumatoid arthritis // J.Rheum. 1992. Vol. 19. P. 1678-1682.

31. Clegg D. Combination hydroxychlo­roquine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Arth.Rheum. 1993. Vol. 36, Suppl.1. P.53.

32. Cooperative Clinics Committee of ARA // Arthr.Rheum. 1973. Vol. 16. P.353-358.

33. De Silva M., Harleman Ann.Rheum B.L. // Dis. 1981. Vol. 40. P. 560-563.

34. Duncan M., Capell H. The use of antima-larials in combination with other disease modify­ing agents in RA // Lupus. 1996. Vol.1. P. 50-58.

35. Dougados M. et al. Combination ther­apy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double-blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexare compared with single components // Ann. Rheum. Dis. 1999. Vol. 58. P. 220-225.

36. Dwosh J., Stein H.M., Urowitz M. Azathi-oprine in early rheumatoid arthritis: comparison with gold and chloroquine // Arthr.Rheuma. 1977. Vol. 20. P. 685-694.

37. Easterbook M. The ocular safety of hy-droxylchloroquene // Semin. Arthr. Rheum. 1993. Vol. 23., Suppl.1. P. 62-67.

38. Edmonds J. et al. Antirheumatic drugs: a proposal for new classification (editorial) // D. Scott., D. Furst / Arthr.Rheum. 1993. Vol. 36. P.336-339.

39. Emery P. Therapeutic approaches for ear­ly rheumatoid arthritis. How early? How aggres­sive? // Brit. J. Rheumat. 1995. Vol. 34., Suppl.2. P.87-90.

40. Farr M., Kitas G., Bacon P. Combination chemotherapy in rheumatoid arthritis // Brit. J.Rheumatol. 1987. Vol. 27. P. 73-74.

41. Feldman M., Brennar F., Maine R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. 1996. №14. P.397-440.

42. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxity of secondary line drugs in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1990. Vol. 33. P. 1449-1461.

43. Ferrante A., Rowan-Kelly B., Seow W. Depression of human polymorphonuclear leuco­cyte function by anti-malarial drugs // J. Immunol. 1986. Vol.58. P.125-130.

44. Ferraz M., Pinheiro G., Helfenstein M. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis // Rheum. 1994. V.23. P. 231-236.

45. Finbloom D., Silver K., Newsome D. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine in the development of retinal toxity // J. Rheum. 1985. V.12. P.692-694.

46. Fox R. of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation / / Lupus. 1993. V. 2. P.9-12.

47. Fries J., Spitz P., Williams C. A toxity of side-effects among different drugs // Arthr. Rheum. 1990. V.33. P. 121-130.

48. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxity of secondary line drugs in rheumatoid arthritis //Arthr. Rheum. 1990.V. 33. P. 1449-1461.

49. Finbloom D., Silver K., Newsome D. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine in the development of retinal toxity // J. Rheum. 1985. V. 12. P. 692-694.

50. Fries J., Spitz P., Williams C. A toxity of side-effects among different drugs // Arthr.Rheum. 1990,V. 33. P. 121-130.

51. Furst D. Combination DMARD therapy: rationale and limitations. // Rheumatology in Europe. 1995. V. 24, Suppl. 2. P. 190-194.

52. Fuchs H., Kaye J., Callahan L. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease // J. Rheumatol. 1989. V.16. P. 585-591.

REFRENCES

1. Astapenko M.G., Nasonova V.A. Klinicheskaya revmatologiya [Clinical Rheumatology]. Moscow, 1989. 380-407 p.

2. Akhunova N.T. Vliyanie kombinirovannoy terapii na techenie rannego revmatoidnogo artrita. Diss. kand. med. nauk [Effect of combination therapy to the course of early rheumatoid arthritis. Cn. med. sci. diss.]. Dushanbe, 2003. 106 p.

3. Balabanova R.M., Nasonova V.A., Bunchuk N.V. Revmatoidnyy artrit na rubezhe vekov. Izbrannye lektsii po klinicheskoy revmatologii [Rheumatoid arthritis at the turn of the century. Selected lectures on clinical rheumatology]. Moscow, Meditsina Publ., 2001. 61-67 p.

4. Balabanova R.M., Nasonova N.V. Revmatoidnyy artrit [Rheumatoid arthritis]. V knige: Revmaticheskie bolezni [Rheumatic diseases]; pod red. V. Bunchuka. Moscow, 1997. 257-294 p.

5. Gusev D.E. Klinicheskaya revmatologiya [Clinical rheumatology]. Moscow, 1996, no.1, pp. 29.

6. Nasonov E.L., Sigidin Ya.A. Revmatoidnyy artrit [Rheumatoid arthritis]. V knige: Klinika i immunopatologiya revmaticheskikh bolezney [Clinic and immunopathology of rheumatic diseases]. Moscow, 1994. 142-145 p.

7. Nasonov E.L. Metotreksat. V. Protivovospalitel'naya terapiya revmaticheskikh bolezney [Anti-inflammatory therapy of rheumatic diseases]. Moscow, 1996. 143-168 p.

8. Nasonov E.L. Sovremennaya klassifikatsiya protivorevmaticheskikh preparatov [Modern classification of antirheumatic drugs].V knige: Protivovospalitel’naya terapiya revmaticheskikh bolezney [Anti-inflammatory therapy of rheumatic diseases]. Moscow, 1996. 8-14 p.

9. Nasonova V.A., Sigidin Ya.A. Patogeneticheskaya terapiya revmaticheskikh zabolevaniy [Pathogenetic therapy of rheumatic diseases]. Moscow, Meditsina Publ., 1985. 286 p.

10. Nasonova V.A., Nasonov E.L. Revmatoidnyy artrit, sovremennaya kontseptsiya patogeneticheskoy terapii [Rheumatoid arthritis, the modern concept of pathogenetic therapy]. Materia Medical, 1995, no.1. (5), pp. 5-17

11. Nasonova V.A., Sigidin Ya.A. Bazisnaya terapiya revmatoidnogo artrita v ranney stadia [Basic therapy of rheumatoid arthritis at the early stage]. Terapevticheskiy arkhiv, 1996, no.5, pp. 5-8

12. Sigidin Ya.A., Zhukovskaya G.N. Novyy printsip lecheniya revmatoidnogo artrita kombinirovannaya bazisnaya terapiya [The new principle of treatment of rheumatoid arthritis combined basic therapy] Klinicheskaya meditsina, 1990, no.1, pp. 119-124

13. Taukumova L.N., Murav'jov Ju.V. Kombinirovannaya terapiya tauredonom i plakvenilom pri revmatoidnom artrite [Combination therapy with tauredon and plaquenil in rheumatoid arthritis]. Klinicheskaya revmatologiya. 1996, no.3, pp. 11

14. Nasonova E.L. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical recommendations]. Moscow, GJeOTAR-Media Publ., 2005. 262 p.

15. Nasonov E.L. Lechenie revmatoidnogo artrita. Sovremennoe sostoyanie problemy [Treatment of rheumatoid arthritis. Present state of the problem]RMZh, 2006, vol.14, no.8, pp. 573

16. Nasonov E.L., Chichasova N.V., Chemeris N.A. Sovremennye standarty farmakoterapii revmatoidnogo artrita [Modern pharmacotherapy standards of rheumatoid arthritis]. Kliniko-farmatsevticheskaya terapiya, 2005, no.1, pp. 72-75

17. Nasonova E.L. Lechenie revmatoidnogo artrita: klinicheskie rekomendatsii [Treatment of rheumatoid arthritis: clinical recommendations]. Moscow, 2006. 117 p.

18. Nasonov E.L. Primenenie infliksimaba (monoklonal'nye antitela k faktoru nekroza opuholi) v revmatologii: novye dannye [The use of infliximab (monoclonal antibody to tumor necrosis factor) in rheumatology: new data]. RMZh, 2004, no. 20, pp. 1123-1127.

19. Shukurova S.M., Akhunova N.T. Bemorikhoi tarbod (Revmaticheskie bolezni -na tadzh. yaz.) [Rheumatic diseases]. Dushanbe, 2011. 400 p.

20. Shukurova S.M., Akhunova N.T. Farmakoterapiya rannego revmatoidnogo artrita [Pharmacotherapy of early rheumatoid arthritis]. Dushanbe, 2003. 85 p.

21. Anderson P., West S., Deli J. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clinical and immunologic effects in a randomized double-blind study. Ann.Intern.Med., 1985, vol. 103, pp.189­190

22. Bannwarth B., Labat L., Moride Y. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Drugs, 1994, vol.47, pp. 25-50

23. Bird H., Dixon J., Pickup M. A biochemical assessment of sulphasalazine in rheumatoid arthritis. Journal Rheum, 1982, no. 9, pp. 36-45

24. Biro J., Segal A., Mackenzie A. The combination of methotrexate and azthioprin for resistant rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis, 1987, vol. 30, no.4, pp.18

25. Bitter T. Combined disease-modifying chemotherapy for intractable rheumatoid arthritis. Clin. Rheum. Dis., 1984, vol. 10 (2), pp.417-428

26. Brawer A.E. The combined use of methotrexate and intramuscular gold in rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis, 1988, vol.31, pp. 10

27. Buchbinder R., Hall S., Sambrook P. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a life table review of 587 patients treated in community practice. Journal Rheumatology, 1993, vol. 20, pp.639-644

28. Cantagrel A. Review of clinical trials with DMARDs. Rheumatoid arthritis — second line treatment. A symposium in the Azores, 1994.

29. Cash J., Klippel J.Second-line therapy for rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine, 1994, vol. 330, pp.1368-1375

30. Chang D., Weinblatter M. The effect of methotrexate on interleukin-1 in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology, 1992, vol.19, pp. 1678-1682.

31. Clegg D. Combination hydroxychloroquine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis, 1993, vol. 36, suppl.1. pp.53

32. Cooperative Clinics Committee of ARA. Rheumatoid Arthritis, 1973, vol. 16, pp.353-358

33. De Silva M., Harleman Ann.Rheum B.L. Dis. 1981, vol.40, pp. 560-563

34. Duncan M., Capell H. The use of antimalarials in combination with other disease modifying agents in RA. Lupus, 1996, vol.1, pp.50-58

35. Dougados M. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double-blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexare compared with single components. Ann. Rheum. Dis., 1999, vol. 58. pp.220-225

36. Dwosh J., Stein H.M., Urowitz M. Azathioprine in early rheumatoid arthritis: comparison with gold and chloroquine. Rheumatoid Arthritis, 1977, vol. 20, pp.685-694

37. Easterbook M. The ocular safety of hydroxylchloroquene. Semin. Arthr. Rheum., 1993, vol. 23, suppl.1, pp.62-67

38. Edmonds J. et al. Antirheumatic drugs: a proposal for new classification (editorial) // D. Scott., D. Furst. Rheumatoid Arthritis, 1993, vol.36, pp.336-339

39. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? British Journal of Rheumatology, 1995, vol. 34, Suppl.2, pp.87-90

40. Farr M., Kitas G., Bacon P. Combination chemotherapy in rheumatoid arthritis. British Journal of Rheumatology, 1987, vol.27, pp.73­74

41. Feldman M., Brennar F., Maine R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annual Review of Immunology, 1996, no.14, pp.397-440

42. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxity of secondary line drugs in rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis, 1990, vol. 33, pp. 1449-1461

43. Ferrante A., Rоwan-Kelly B., Seow W. Depression of human polymorphonuclear leucocyte function by anti-malarial drugs. Journal of Immunology, 1986, vol.58, pp.125-130

44. Ferraz M., Pinheiro G., Helfenstein M. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology,1994, vol.23, pp.231-236

45. Finbloom D., Silver K., Newsome D. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine in the development of retinal toxity. Journal of Rheumatology, 1985, vol.12, pp.692­694

46. Fox R. of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation. Lupus, 1993, vol. 2, pp.9-12

47. Fries J., Spitz P., Williams C. A toxity of side-effects among different drugs Rheumatoid Arthritis, 1990, vol.33, pp. 121-130

48. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxity of secondary line drugs in rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis, 1990, vol. 33, pp.1449-1461

49. Finbloom D., Silver K., Newsome D. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine in the development of retinal toxity. Journal of Rheumatology, 1985, vol.12, pp.692­694

50. Fries J., Spitz P., Williams C. A toxity of side-effects among different drugs. Rheumatoid Arthritis, 1990, vol. 33, pp.121-130

51. Furst D. Combination DMARD therapy: rationale and limitations. Rheumatology in Europe, 1995, vol. 24, suppl. 2, pp.190-194

52. Fuchs H., Kaye J., Callahan L. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. Journal of Rheumatology, 1989, vol.16, pp.585-591

Сведения об авторах:

Ахунова Насиба Т. — кафедра терапии с курсом эндокринологии ТИППМК; тел: (992) 900229244; e-mail: Nasiba.Ackunova73@mail.ru

Information about the authors:

Akhunova Nasiba T. — the department of therapy with course of endocrinology TIPGPMP; Tel: (992) 900229244; e-mail: nasiba.ackunova73@ mail.ru

.