Макаренко О.А., Алянский А.Л., Иванова Н.Е., Головачёва А.А., Кузьмич Е.В., Кучер М.А., Бабенко Е.В., Эстрина М.А., Певцов Д.Э., Баховадинов Б.Б., Афанасьев Б.В. РОЛЬ РАЗВИТИЯ РЕГИСТРА НЕРОДСТВЕННЫХ ДОНОРОВ КОСТНОГО МОЗГА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОИСКА

УДК 614.2

1Макаренко О.А., 1Алянский А.Л., 1Иванова Н.Е., 1Головачёва А.А., 1Кузьмич Е.В., 1Кучер М.А., 1Бабенко Е.В., 1Эстрина М.А., 1Певцов Д.Э., 2Баховадинов Б.Б., 1Афанасьев Б.В.

РОЛЬ РАЗВИТИЯ РЕГИСТРА НЕРОДСТВЕННЫХ ДОНОРОВ КОСТНОГО МОЗГА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОИСКА

1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
2ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова», Санкт-Петербург, Россия

1MakarenkoO.A., 1AlyanskiyA.L., 1IvanovaN.E., 1GolovachevaA.A., 1KuzmichE.V., 1KucherM.A., 1Babenko Е.V., 1Estrina М.А., 1PevtcovD.E., 2BakhovadinovB.B., 1AfanasyevB.V.

THE ROLE OF UNRELATED DONOR BONE MARROW REGISTRY DEVELOPMENT IN RUSSIAN FEDERATION AND EFFECTIVENESS OF SEARCH

1Raisa Gorbacheva Memorial Institute for Children Oncology, Hematology and Transplantation, Saint-Petersburg, Russian Federation
2First State Pavlov Medical University of Saint-Petersburg
_____________________________________________________________________________
Цель исследования. Увеличить вероятность успешного поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для граждан Российской Федерации и стран СНГ с помощью российской поисковой системы «BoneMarrowDonorSearch» («BMDS»).
Материал и методы. С 2012 года в НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой проводятся мероприятия, направленные на организацию, развитие и внедрение в клиническую практику поисковой системы «BMDS» (www.bmds.info), включающей в себя данные 13 российских регистров о донорах ГСК. С ноября 2012 года по март 2016 года в исследование включено 34 реципиента аллогенной трансплантации ГСК (аллоТГСК) с онкологическими и гематологическими заболеваниями, для которых был найден HLA-совместимый донор с помощью «BMDS».
Результаты. В настоящее время система «BMDS» включает данные 50 тыс. потенциальных доноров ГСК, что позволило за 3,5 года выполнить 34 неродственных аллоТГСК от доноров из российских регистров: 2012 год – 1; 2013 год – 3; 2014 год – 5; 2015 год – 21; 1 квартал 2016 года – 4. По данным 2015 года, эффективность поиска в «BMDS» составила рекордные 14% (n=17). В 30 случаях (88,2%) отмечалась полная совместимость – 10/10 по 5 локусам HLA-генов в паре донор-реципиент, в 4-х случаях (11,8%) неполная – 9/10. Полная совместимость по антигенам эритроцитов системы AB0 отмечалась только в 7 случаях (20,6%). Содержание CD34+кл в трансплантате составило 1,2-12,0х106 CD34+кл/кг, медиана – 5,0х106. Приживление трансплантата отмечалось в 79,4% случаев (n=27).
Заключение. Отмечается постепенное повышение эффективности поиска HLA-совместимого неродственного донора ГСК с помощью системы «BMDS» для граждан РФ и СНГ при сравнимом качестве трансплантата по сравнению с международной базой данных «BMDW».
Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, поиск неродственного донора костного мозга, «BMDS»

Aim. To increase the incidence of successful search for an unrelated donor of bone marrow for citizens of Russian Federation and CIS countries via Russian search system «Bone Marrow Donor Search» («BMDS»).
Materials and methods. Since 2012 several measures are being held in Raisa Gorbacheva Memorial Institute for Children Oncology, Hematology and Transplantation to develop and to promote «BMDS» service, which now include data from 13 Russian registries. From November 2012 to March 2016 34 patients with malignancies and hematology diseases were enrolled to the study to undergo alloHSCT: all patients were found HLA-compatible donor in «BMDS»
Results. Currently «BMDS» includes 50 000 potential donors, which allowed to perform 34 alloHSCT from HSC donors recruited in Russian registries for 3,5 years: 2012 year – 1; 2013 year – 3; 2014 year – 5; 2015 year – 21; 1 quarter of 2016 year – 4. Effectiveness of search was greatest in 2015 year – 14% (n=17), which is a historical maximum. In 30 cases (88,2%) – 10/10 HLA-compatibility was observed, in 4 cases (11,8%) – 9/10 HLA-compatibility. AB0-compatible HSCT were only in 7 cases (20,6%). Engraftment was observed in 79,4% of cases (n=27).
Conclusion. Increasing efficiency of search with the use of «BMDS» for a HLA-compatibleunrelated HSC donorfor Russian and CIS citizens was found, with comparable qualityof graftin comparisonwith international database «BMDW».
Key words: hematopoietic stem cell transplantation, bone marrow donor search, «BMDS»
_____________________________________________________________
Актуальность
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) – один из наиболее эффективных методов лечения гематологических, онкологических, наследственных заболеваний и ряда солидных опухолей [4]. В настоящее время потребность в аллоТГСК в Российской Федерации составляет более 4-х тысяч в год, что соответствует трансплантационной активности ряда лидирующих европейских стран в области трансплантации костного мозга [6]. Успешное выполнение аллоТГСК невозможно без наличия HLA-совместимого донора костного мозга. Первоначальный поиск донора проводится среди доноров-родственников, однако только у 10-15% россиян может быть найден совместимый по генам системы HLA родственный донор. В случае отсутствия донора в семье последующий поиск неродственного донора осуществляется в международном регистре – «BoneMarrowDonorsWorldwide» («BMDW»), объединяющим около 27 млн. доноров по всему миру, что сопряжено со значительными организационными сложностями и финансовыми затратами. Однако, из-за особенностей генотипа только для 80-85% россиян может быть найден HLA-совместимый неродственный донор в международной базе данных. Создание единого российского регистра доноров костного мозга и on-line платформы – «BoneMarrowDonorSearch» («BMDS», www.dmds.info) позволит увеличить доступность аллоТГСК, значительно упростить и удешевить поиск неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для пациентов – граждан России. Первые результаты работы регистра доноров костного мозга на базе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачёвой (НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачёвой) показали свою эффективность и востребованность среди трансплантационных центров Российской Федерации и Республики Казахстан.
Материал и методы исследования
Российская поисковая система «BMDS» активно развивается с 2013 года и в настоящее время включает информацию из 13 регистров и содержит в себе более 50 тысяч HLA-фенотипов потенциальных доноров (табл.1) .

Таблица 1
Список регистров доноров гемопоэтических стволовых клеток,
вошедшихв российскую поисковую систему «BMDS»
Код Название регистра
TSE Научно-производственный центр трансфузиологии МЗ РК, г. Астана, Казахстан
LED НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П.Павлова, г. Санкт-Петербург, Россия
CEK Челябинская областная станция переливания крови, г. Челябинск, Россия
TGA Центр детской онкологии и гематологии, ОДКБ №1, г. Екатеринбург, Россия
KUF Самарская станция переливания крови, г. Самара, Россия
KVX ФГБУ «Российский медицинский научно-производственный центр «Росплазма»», г. Киров, Россия
GSR Регистр ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва, Россия
NHC ГБУЗ НСО «Новосибирский центр крови», г. Новосибирск, Россия
ROV Станция переливания крови Ростовской области, Россия
KZN Регистр Казанского федерального университета, г. Казань, Россия
RIH Российский НИИ гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург, Россия
HMA АУ «Югорский НИИ клеточных технологий», г. Ханты-Мансийск, Россия
SVX Регистр Свердловской областной клинической больницы, г. Екатеринбург, Россия

При сохранении текущих темпов развития со временем «BMDS» приобретёт ведущее значение в поиске доноров ГСК для граждан России. Настоящая поисковая система является бесплатной для профильных медицинских учреждений Российской Федерации и Республики Казахстан, длительность поиска составляет 1-3 месяца.
Учитывая малую численность потенциальных доноров в «BMDS» и высокий полиморфизм HLA-генов у жителей России, использование для поиска неродственного донора только российской платформы не представляется возможным из-за риска ненахождения донора ГСК. В связи с этим в НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачёвой разработан алгоритм поиска, позволяющий максимально эффективно использовать настоящие мощности «BMDS» без риска задержки выполнения аллоТГСК (рис. 1).

Поиск неродственного донора

Количество потенциальных полностью совместимых доноров:

BMDW ≥ 20
BMDS– 0 Количество потенциальных полностью совместимых доноров:

BMDW ≥ 20
BMDS — 1-2

Количество потенциальных полностью совместимых доноров:

BMDW ≥ 20
BMDS — 3-5

Количество потенциальных полностью совместимых доноров:

BMDW ≥ 20
BMDS> 5

Инициируется международный поиск Международный и российский поиск инициируется одновременно
Проводится поиск в российской базе данных в течение 1-1,5 мес., если подбирается 3 донора, то международный поиск не проводится Российский поиск
Рис. 1. Алгоритм поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток
с помощью российской поисковой системы «Bone Marrow Donor Search» и международной системы «BoneMarrowDonorsWorldwide»
Примечание: BMDW – международная поисковая система;
BMDS – российская поисковая система.

Активная разработка поисковой системы «BMDS» и внедрение её в клиническую практику позволили с ноября 2012 года по март 2016 года включить в исследование 34 реципиента аллоТГСК с онкологическими и гематологическими заболеваниями, для которых был найден HLA-совместимый донор в НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачёвой.
Перед заготовкой трансплантата все доноры ГСК подвергались обследованию на наличие вирусной инфекции в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ),вирус простого герпеса тип-1 (ВПГ-1) и тип-2 (ВПГ-2) и паразитарной инфекции: токсоплазмоз (Toxoplasmagondii), обладающей определенным негативным влиянием на течение посттрансплантационного периода [2].
Результаты и их обсуждение
В России из-за особенностей социального устройства общества (семьи с малым количеством детей) и многонационального населения, по нашим данным, только 10-15% больных имеют совместимого по генам HLA-системы родственного донора. Пациентам, у которых нет родственного донора ГСК, необходимы альтернативные источники трансплантата: неродственный донор; гаплоидентичный родственный донор; ГСК пуповинной крови [1].
Поиск HLA-совместимого неродственного донора на данный момент возможен в международной поисковой системе «BMDW» и российском аналоге – «BMDS» – обезличенных on-line данных HLA-фенотипов потенциальных доноров костного мозга. С помощью информации, предоставленной «BMDW» и «BMDS», трансплантационный центр может определить наличие потенциальных доноров у пациента, что является необходимым начальным этапом для подготовки к аллоТГСК. В случае достаточного количества доноров инициируется активация поиска.
За 3,5 года выполнено 34 неродственных аллоТГСК от доноров из российских регистров: 2012 год – 1; 2013 год – 3; 2014 год – 5; 2015 год – 21; 1 квартал 2016 года – 4. По данным 2015 года, эффективность поиска в «BMDS» составила рекордные 14% (n=17) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика выполнения аллогенных неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток от доноров из российских регистров
в НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой

В 30 случаях (88,2%) отмечалась полная совместимость – 10/10 по 5 локусам HLA-генов в паре донор-реципиент, в 4-х случаях (11,8%) — неполная – 9/10. Полная совместимость по антигенам эритроцитов системы AB0 отмечалась только в 7 случаях (20,6%). В 15 случаях (44,1%) для заготовки трансплантата использовалась операция миелоэксфузии, в 19 случаях (55,9%) – процедура аппаратного афереза для получения периферических стволовых клеток крови. Содержание CD34+кл в трансплантате составило 1,2-12,0х106 CD34+кл/кг, медиана – 5,0х106 (табл. 2). Приживление трансплантата отмечалось в 79,4% случаев (n=27), неприживление в 17,7% случаев (n=6), ранняя посттрансплантационная летальность в 2,9% случаев (n=1).

Таблица 2
Характеристика доноров гемопоэтических стволовых клеток
и пары «донор-реципиент»
Показатель Значение
Пол донора
Мужчина
Женщина
Нет данных
61,8%
35,3%
2,9%
Возраст донора, лет; медиана 20-52; 33,6
HLA-совместимость
Полная 10/10 88,2%
Неполная 9/10 11,8%
AB0-совместимость
Полная 20,6%
Большая несовместимость 32,4%
Малая несовместимость 23,5%
Комбинированная несовместимость 23,5%
Источник трансплантата
Костный мозг 44,1%
Периферические стволовые клетки крови 55,9%
CD34+кл/кг в трансплантате; медиана 1,2-12,0х106; (5,0х106)

Российские регистры доноров костного мозга наиболее успешно и динамично развиваются с 2014 года. В 2015 году при поддержке «Русфонда» (Российский Фонд Помощи) был создан Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова (http://www.rusfond.ru/registr/036), данные которого полностью представлены в поисковой системе «BMDS».
В НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой – одном из ведущих трансплантационных центров в России — в 2015 году было проведено 133 аллоТГСК от полностью или частично совместимых неродственных доноров, из них только для 14% пациентов было возможно найти донора из российской базы данных.
Важным фактором в поиске неродственного донора является его продолжительность, которая в среднем составляет 3 месяца от момента запроса на активацию поиска неродственного донора до даты трансплантации при использовании международной базы данных [5]. Поиск в российской базе данных от момента запроса донора до активации длится столько же, но может занимать более длительное время.
Стоит отметить, что ключевое значение при поиске неродственного донора костного мозга, имеет не только скорость получения трансплантата, но и его качество, которое в первую очередь определяется содержанием ГСК (CD34+) на 1 кг массы тела реципиента. Низкая клеточность трансплантата – менее 4,0х106 CD34+ кл/кг, может иметь определяющее негативное влияние на исход аллоТГСК при различных онкогематологических заболеваниях [3].
Заключение
Дальнейшее развитие Национального российского регистра доноров костного мозга и информационно-поисковой платформы «BMDS» позволит осуществлять успешный поиск неродственного донора для большего количества пациентов в России и странах СНГ. Также это сократит время поиска, снизит финансовые затраты для поиска и активации донора, заготовки трансплантата: около 300 тыс. рублей против 18-30 тысяч евро в ЕС или 30-50 тысяч долларов в США в зависимости от страны проживания донора.
Первостепенными направлениями работы по совершенствованию донорства костного мозга являются:
1. создание единых регламентирующих документов для стандартизации работы между регистрами, трансплантационными центрами, страховыми компаниями;
2. создание условий для дальнейшего увеличения количества потенциальных доноров костного мозга в «BMDS»;
3. повышение качества HLA-типирования;
4. обеспечение социального пакета донорам костного мозга (медицинское страхование, оплата проезда к месту донорства и оплата проживания);
5. создание экспресс-доставки биологических образцов между учреждениями;
6. внедрение единого протокола заготовки трансплантата и оценки его качества;
7. популяризация донорства костного мозга;
8. создание рабочей группы включающей специалистов по трансплантации костного мозга для оценки результатов выполненных аллоТГСК от российских доноров.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

ЛИТЕРАТУРА (ПП. 3-6 СМ. В REFERENSES)
1. Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы // Росс. Журнал детской гематологии и онкологии. 2015. Т.2, №2. С.28-42
2. Ширяев С.Н. Эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у детей с острыми лейкозами в зависимости от ЦМВ-статуса реципиента и донора: автореф. дисс. … канд. мед. наук. 2014. 22 с.

REFERENSES
1. Afanasev B. V. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detey: nastoyashchee, problemy, perspektivy [Allogeneic transplantation of hematopoietic stem cells in children: now, problems and prospects].Rossiyskiy Zhurnal detskoy gematologii i onkologii — Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 2015, Vol. 2, No. 2, pp.28-42
2. Shiryaev S. N. Effektivnost allogennoy transplantatsii kostnogo mozga u detey s ostrymi leykozami v zavisimosti ot CMV-statusa retsipienta i donora. Avtoref. diss. kand. med. nauk [The efficacy of allogeneic bone marrow transplantation in children with acute leukemia, depending from the CMV status of the donor and recipient. Extended abstract of candidate’s of medical sciences thesis]. 2014. 22 p.
3. Gindina T., Mamaev N., Alyanskiy A., Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with KMT2A (MLL)-related leukemia, depending on number of transplanted CD34+ cells. Bone Marrow Transplant, 2015, Vol.50, S. 1, pp.481
4. Gratwohl A., Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. JAMA, 2010, Vol. 303, No. 16, pp.1617-1624.
5. Lown R.N. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant, 2013, Vol. 48, No. 2, pp.210-219
6. Passweg J.R., Baldomero H., Peters C., Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. BoneMarrowTransplant,2014,Vol. 49, No. 6,pp.744-750.

Сведения об авторах:
Макаренко Ольга Александровна – врач клинической лабораторной диагностики лаборатории «Регистр доноров костного мозга», НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Алянский Александр Леонидович – врач клинической лабораторной диагностики, заведующий лабораторией «Регистр доноров костного мозга», НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Иванова Наталья Евгеньевна – врач клинической лабораторной диагностики, заведующая лабораторией тканевого типирования НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Головачева Алла Александровна – врач-трансфузиолог лаборатории «Регистр доноров костного мозга», НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Кузьмич Елена Витальевна –врач клинической лабораторной диагностики лаборатории тканевого типирования, НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия,к.б.н.
Кучер Максим Анатольевич –руководитель отдела клинического питания НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия, к.м.н.
Бабенко Елена Витальевна – заведующая отделением криоконсервации с лабораторией контроля качества гемопоэтических клеток, НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Эстрина Мария Аркадьевна – врач-трансфузиолог, заведующая отделением клинической трансфузиологии, НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Певцов Дмитрий Эдуардович – врач-трансфузиолог, руководитель отдела трансфузиологии НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
Баховадинов Бурхонидин Баховадинович –профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова, Санкт-Петербург, Россия, д.м.н.
Афанасьев Борис Владимирович –директор НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия,д.м.н., профессор

Контактная информация:
Баховадинов Бурхонидин Баховадинович – тел.: +79650346812;e-mail: blood_bbb@mail.ru